بازجذب و ترشح در توبول‌ها

توبول پروگزیمال یکی از مهم‌ترین بخش‌های نفرون برای بازجذب مواد حیاتی فیلتره‌شده و ترشح ترکیبات زائد است. بازجذب گلوکز در این بخش نمونه‌ای بارز از همکاری ناقل‌های تخصصی است. در قطعه ابتدایی توبول پروگزیمال، حدود ۹۰ درصد گلوکز فیلتره‌شده از غشای لومینال (راسی) توسط کوترانسپورتر SGLT2 بازجذب می‌شود و سپس از طریق حامل تسهیل‌شده GLUT2 از غشای قاعده‌ای-جانبی خارج شده و وارد خون مویرگی می‌شود. در مقابل، قطعه انتهایی توبول پروگزیمال وظیفه بازجذب مقادیر باقی‌مانده گلوکز را بر عهده دارد؛ در این بخش، انتقال گلوکز در غشای راسی توسط کوترانسپورتر SGLT1 و خروج آن از غشای قاعده‌ای-جانبی توسط حامل GLUT1 صورت می‌گیرد. تفاوت عملکردی این دو ناقل در جهت بهینه‌سازی بازجذب است. کوترانسپورتر SGLT2 دارای ظرفیت بیشتر و میل ترکیبی (حساسیت) کمتری است تا بتواند حجم عمده گلوکز را سریعاً انتقال دهد، در حالی که SGLT1 ظرفیت کمتر اما میل ترکیبی بسیار بالاتری دارد تا بتواند حتی غلظت‌های بسیار کم گلوکز را نیز بازجذب کند.

آستانه کلیوی دفع گلوکز در ادرار در غلظت‌های پلاسمایی حدود ۱۸۰ تا ۲۰۰ میلی‌گرم بر دسی‌لیتر رخ می‌دهد. این آستانه کمتر از غلظتی است که برای اشباع کامل تمام ناقل‌ها و رسیدن به حداکثر انتقال کل نفرون‌ها (Tmax که حدود ۳۰۰ میلی‌گرم بر دسی‌لیتر است) لازم است؛ این پدیده به دلیل تفاوت در ظرفیت اشباع نفرون‌های مختلف اتفاق می‌افتد. در غلظت‌های پلاسمایی بالاتر از آستانه کلیوی، گلوکز در ادرار ظاهر می‌شود، اما به دلیل ادامه فعالیت ناقل‌ها، میزان دفع ادراری همواره کمتر از بار فیلتره‌شده گلوکز خواهد بود و تفاضل این دو برابر میزان بازجذب است.

علاوه بر گلوکز، بازجذب پروتئین‌ها و اسیدهای آمینه نیز منحصراً در توبول پروگزیمال انجام می‌شود. پروتئین‌های فیلتره‌شده به دلیل اندازه بزرگ و عدم انحلال در چربی، به روش پینوسیتوز (نوعی آندوسیتوز غشایی) بازجذب می‌شوند، در حالی که اسیدهای آمینه به روش انتقال فعال ثانویه هم‌زمان با سدیم بازجذب می‌گردند. توبول پروگزیمال همچنین محل اصلی ترشح فعال اسیدها و بازهای آلی مانند کاتکول‌آمین‌ها، نمک‌های صفراوی، اگزالات، اورات و داروها است. این ترشح فعال در بخش‌های دیگر نظیر قوس هنله رخ نمی‌دهد.

توبول پروگزیمال یکی از فعال‌ترین بخش‌های نفرون است که حجم عظیمی از آب و املاح فیلتره‌شده در گلومرول را دوباره به جریان خون بازمی‌گرداند. فرآیند بازجذب مایعات و املاح در این بخش به صورت کاملاً ایزواسموتیک (هم‌غلظت با پلاسما) انجام می‌شود. علت اصلی این پدیده، نفوذپذیری بسیار بالای غشای سلول‌های اپیتلیال توبول پروگزیمال به مولکول‌های آب است که به دلیل وجود کانال‌های فراوان آب رخ می‌دهد. وقتی یون‌های سدیم و دیگر املاح به طور فعال از لومن توبول بازجذب می‌شوند، یک شیب اسمزی ناچیز ایجاد می‌گردد که بلافاصله آب را به صورت غیرفعال به دنبال خود می‌کشد. این جریان مداوم آب همگام با بازجذب سدیم باعث می‌شود که غلظت یون سدیم و اسمولاریته کل مایع توبولی در سرتاسر طول توبول پروگزیمال تقریباً ثابت و معادل اسمولاریته پلاسما باقی بماند. برخلاف برخی تصورات اشتباه، بازجذب شدید املاح بدون همراهی آب رخ نمی‌دهد و مایع توبولی در انتهای این بخش هرگز هیپوتونیک یا غلیظ نمی‌شود.

از نظر مقادیر بازجذب، توبول پروگزیمال سهم عمده‌ای در حفظ الکترولیت‌ها دارد. به طور متوسط، حدود ۶۵ درصد از کل سدیم، پتاسیم، کلر و آب فیلتره‌شده در این بخش بازجذب می‌شود. با این حال، بازجذب برای تمام مواد یکسان نیست. برای مثال، بازجذب آنیون بی‌کربنات با شدت بیشتری انجام می‌گیرد و حدود ۸۰ تا ۹۰ درصد بی‌کربنات فیلتره‌شده در توبول پروگزیمال بازجذب می‌گردد، که این امر در حفظ تعادل اسید و باز بدن حیاتی است.

علاوه بر این، ترکیب املاح همراه سدیم در طول مسیر توبول پروگزیمال تغییر می‌کند. در نیمه ابتدایی توبول پروگزیمال، بازجذب سدیم عمدتاً با هم‌انتقالی مواد مغذی مانند گلوکز و اسیدهای آمینه و همچنین تبادل با هیدروژن (که منجر به بازجذب بی‌کربنات می‌شود) همراه است؛ از این رو، بی‌کربنات آنیون اصلی همراه سدیم در این قسمت است. اما در نیمه دوم یا انتهایی توبول پروگزیمال، پس از بازجذب اکثر گلوکز و بی‌کربنات، بازجذب کلرید سدیم غالب می‌شود و غلظت بالای کلر در لومن توبول، محرک اصلی بازجذب غیرفعال آن به همراه سدیم می‌گردد. تفاوت در نرخ بازجذب مواد مختلف نسبت به آب، غلظت مواد باقی‌مانده در لومن را تعیین می‌کند. از آنجا که درصد بازجذب سدیم و آب (حدود ۶۵ درصد) بسیار بیشتر از بازجذب اوره است، با حرکت مایع به سمت انتهای توبول، غلظت اوره در مایع توبولی به تدریج افزایش می‌یابد؛ چرا که اوره به میزان کمتری بازجذب می‌شود. در مقابل، غلظت سدیم در مایع توبولی به دلیل بازجذب هم‌زمان با آب، در طول توبول کاملاً ثابت می‌ماند.

قوس هنله از بخش‌های کلیدی نفرون است که نقش اصلی را در ایجاد غلظت بالای مایع میان‌بافتی مدولا و در نتیجه غلیظ یا رقیق کردن ادرار ایفا می‌کند. این قوس از بخش‌های مختلف با ویژگی‌های نفوذپذیری متفاوت تشکیل شده است. بخش نازک نزولی قوس هنله نسبت به آب بسیار نفوذپذیر است و حدود ۲۰ درصد از آب فیلتره‌شده در این بخش به صورت غیرفعال بازجذب می‌شود، اما این قطعه توانایی بازجذب فعال یون‌ها را ندارد. در مقابل، بخش صعودی قوس هنله (شامل بخش‌های نازک و ضخیم صعودی) نسبت به آب کاملاً نفوذناپذیر است. این نفوذناپذیری به آب در کنار بازجذب فعال املاح در بخش ضخیم صعودی، پایه و اساس رقیق‌سازی مایع توبولی را شکل می‌دهد.

بخش ضخیم صعودی قوس هنله سهم بسیار بالایی در بازجذب یون‌ها دارد؛ به طوری که حدود ۲۵ تا ۳۰ درصد سدیم، پتاسیم و کلر فیلتره‌شده را بازجذب می‌کند. ناقل اصلی در غشای لومینال (راسی) این سلول‌ها، پروتئین هم‌انتقالی Na⁺-K⁺-۲Cl^- است. فعالیت این ناقل توسط داروهای دیورتیک لوپ (مانند فورزماید و بومتانید) مهار می‌شود. در جریان کارکرد این کوترانسپورتر، مقداری از پتاسیم بازجذب‌شده مجدداً از طریق کانال‌های راسی به درون لومن توبول نشت می‌کند. این نشت یون‌های مثبت پتاسیم، یک اختلاف پتانسیل الکتریکی مثبت حدود ۸+ میلی‌ولتی در لومن نسبت به مایع میان‌بافتی ایجاد می‌کند. این بار مثبت الکتریکی لومن، نیروی رانش بسیار مهمی است که بازجذب غیرفعال کاتیون‌های دوظرفیتی مانند منیزیم (Mg^۲+)، کلسیم (Ca^۲+) و همچنین بخشی از سدیم را از مسیر کنار سلولی (پاراسلولار) تسهیل می‌کند.

یکی از نتایج مهم عدم بازجذب آب در بخش صعودی قوس هنله، تغییرات اسمولاریته مایع توبولی است. به دلیل خروج فعال املاح و نفوذناپذیری غشا به آب، مایع عبوری در طول بخش صعودی به شدت رقیق می‌شود؛ بنابراین، مایع توبولی که به ابتدای توبول دیستال می‌رسد، چه در شرایط کم‌آبی شدید و چه در حضور آب فراوان، همواره نسبت به پلاسما هیپوتونیک (هیپواسموتیک) است و غلظت اسمزی آن به حدود ۱۰۰ میلی‌اسمول بر لیتر کاهش می‌یابد. حتی در زمان کم‌آبی شدید بدن، به دلیل نفوذناپذیری همیشگی بخش ضخیم صعودی به آب، هیچ آبی در این بخش بازجذب نشده و اسمولاریته مایع درون توبولی در طول مسیر صعودی همواره کاهش می‌یابد.

بخش‌های انتهایی نفرون شامل توبول دیستال و مجاری جمع‌کننده، محل اصلی تنظیم دقیق ترشح و بازجذب الکترولیت‌ها و آب تحت کنترل هورمونی هستند. در قسمت ابتدایی توبول دیستال، حدود ۵ درصد از کلرید سدیم فیلتره‌شده توسط هم‌انتقالی سدیم-کلر (Na⁺-Cl^-) بازجذب می‌شود. این حامل به طور اختصاصی توسط داروهای دیورتیک تیازیدی مهار می‌گردد؛ بر خلاف داروهای لوپ دیورتیک (مانند فورزماید) که بر قوس هنله اثر دارند.

بخش‌های انتهایی توبول دیستال و مجرای جمع‌کننده از دو نوع سلول متمایز تشکیل شده‌اند: سلول‌های اصلی و سلول‌های بینابینی. سلول‌های اصلی تحت تأثیر مستقیم هورمون آلدوسترون هستند که با فعال‌سازی پمپ‌های غشایی، بازجذب سدیم و ترشح پتاسیم را تحریک می‌کند. نقش آلدوسترون تنظیم مقدار کل سدیم بدن و حجم مایع خارج سلولی است؛ اما به دلیل بازجذب هم‌زمان آب، غلظت سدیم مایع خارج سلولی را تغییر نمی‌دهد و نقش اصلی آن در حقیقت تنظیم غلظت پتاسیم خارج سلولی است. سلول‌های بینابینی به دو دسته تقسیم می‌شوند: سلول‌های نوع A که در شرایط اسیدوز فعال شده و یون‌های هیدروژن را به طور فعال ترشح و پتاسیم و بی‌کربنات را بازجذب می‌کنند، و سلول‌های نوع B که در شرایط آلکالوز با ترشح بی‌کربنات و پتاسیم و بازجذب هیدروژن و کلر فعال می‌شوند.

همچنین هورمون‌های دیگر مانند پپتید ناتریورتیک دهلیزی (ANP) و هورمون ضدادراری (ADH) در این بخش عمل می‌کنند. هورمون ANP در پاسخ به افزایش حجم خون و کشیدگی دهلیزها ترشح شده و با مهار رنین و کاهش بازجذب سدیم و آب در مجاری جمع‌کننده، دفع ادراری نمک و آب را افزایش می‌دهد؛ جالب اینکه غلظت پلاسمایی ANP در نارسایی احتقانی قلب به شدت افزایش می‌یابد. از سوی دیگر، هورمون ADH با افزایش نفوذپذیری آب در مجاری جمع‌کننده، غلظت اوره را در بخش‌های انتهایی بالا برده و به بازیافت اوره کمک می‌کند. در این فرآیند، اوره به طور غیرفعال از طریق ناقل‌های UT-A1 و UT-A4 به مایع میان‌بافتی مدولا منتشر شده و مجدداً وارد بخش نازک نزولی قوس هنله می‌شود که این چرخه غلظت اوره مایع توبولی را در قوس افزایش می‌دهد.

بازجذب آب و املاح از مایع توبولی به مویرگ‌های دورتوبولی، تحت کنترل شدید نیروهای فیزیکی هیدروستاتیک و اسمزی کلوئیدی قرار دارد که در فضای بینابینی و درون مویرگ‌ها برقرار است. برآیند این نیروهای فیزیکی در مویرگ‌های دورتوبولی تحت شرایط طبیعی حدود ۱۰ میلی‌متر جیوه به سمت بازجذب (درون مویرگ) است. فشار هیدروستاتیک درون مویرگ‌های دورتوبولی (Pc) نیروی اصلی مخالف بازجذب محسوب می‌شود و تمایل دارد مایع را به بیرون براند. انقباض آرتریول‌های آوران یا وابران کلیوی با کاهش فشار هیدروستاتیک مویرگ‌های دورتوبولی، سد مخالفت با بازجذب را ضعیف کرده و در نتیجه برآیند نیروهای بازجذبی را افزایش می‌دهد. در مقابل, فشار اسمزی کلوئیدی درون مویرگ دورتوبولی (حدود ۳۲ میلی‌متر جیوه) نیروی اصلی موافق بازجذب است و آب را به داخل می‌کشد. افزایش فشار اسمزی کلوئیدی سیستمیک یا افزایش کسر فیلتراسیون گلومرولی، غلظت پروتئین‌های مویرگی را بالا برده و بازجذب توبولی را تقویت می‌کند که پیامد آن کاهش حجم ادرار خواهد بود.

در تنظیم هورمونی، هورمون آنژیوتانسین II یکی از قوی‌ترین محرک‌های بازجذب سدیم در کلیه است. این هورمون از دو طریق کاملاً متفاوت بر کلیه اثر می‌گذارد. اثر مستقیم درون‌سلولی آن شامل تحریک فعال ناقل‌های غشایی سلول‌های اپیتلیال توبول است؛ مانند فعال‌سازی مستقیم پمپ سدیم-پتاسیم (Na⁺-K⁺ ATPase) در غشای قاعده‌ای-جانبی و مبادله‌گر سدیم-هیدروژن (NHE) در غشای لومینال که در بیشتر قطعات نفرون رخ می‌دهد. اثر دوم آن یک اثر همودینامیک غیرمستقیم است که از طریق انقباض آرتریول وابران اعمال می‌شود. این انقباض با کاهش Pc و افزایش کسر فیلتراسیون، شرایط فیزیکی را به نفع بازجذب در مویرگ‌های دورتوبولی تغییر می‌دهد. به همین ترتیب، داروهای مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE) با کاهش میزان آنژیوتانسین II و ترشح آلدوسترون، بازجذب فعال سدیم و آب را مختل کرده و حجم ادرار و دفع سدیم را افزایش می‌دهند.

در کنار این مکانیسم‌های هورمونی، کلیه مجهز به یک سازوکار کنترلی ذاتی و فاقد وابستگی هورمونی به نام تعادل گلومرولوتوبولی است. این تعادل نشان‌دهنده توانایی ذاتی و مستقل توبول‌ها برای افزایش میزان بازجذب در پاسخ به افزایش بار فیلتره‌شده گلومرولی است. این تعادل به عنوان خط دوم دفاعی در برابر نوسانات شدید بار فیلتره‌شده گلومرولی عمل می‌کند تا از اتلاف گسترده آب و املاح در مواقع افزایش فشار خون جلوگیری کند.

پاکسازی یا کلیرنس کلیوی یک روش اندازه‌گیری کمی برای سنجش توانایی کلیه‌ها در دفع مواد مختلف از پلاسما است. بر اساس فرمول استاندارد پاکسازی، کلیرنس کلیوی یک ماده (C) برابر حاصل‌ضرب غلظت ادراری آن ماده (U) در جریان ادرار (V) تقسیم بر غلظت پلاسمایی آن (P) است (C = U × V / P). بنابراین، کلیرنس یک ماده با غلظت ادراری و جریان ادرار رابطه مستقیم و با غلظت پلاسمایی آن رابطه عکس دارد. علاوه بر محاسبه کلیرنس، برای سنجش جابجایی خالص مواد در طول توبول‌ها، از فرمول‌های بار فیلتره‌شده و بار دفع‌شده استفاده می‌شود. برای مثال، میزان بازجذب سدیم برابر است با تفاضل بار فیلتره‌شده (حاصل‌ضرب GFR در غلظت پلاسمایی سدیم) و بار دفع‌شده (حاصل‌ضرب جریان ادرار در غلظت ادراری سدیم)، نه تفاضل ساده غلظت‌ها.

مقایسه کلیرنس مواد مختلف با کلیرنس یک ماده شاخص، اطلاعات ارزشمندی درباره نحوه برخورد کلیه با آن ماده به دست می‌دهد. ماده اینولین به عنوان استاندارد طلایی برای اندازه‌گیری نرخ فیلتراسیون گلومرولی (GFR) شناخته می‌شود؛ زیرا این قند پس از فیلتر شدن از گلومرول‌ها، هیچ‌گونه ترشح یا بازجذب توبولی ندارد و کلیرنس آن دقیقاً برابر با GFR است. اگر میزان دفع ادراری ماده‌ای بیش از بار فیلتره‌شده آن باشد، نشان‌دهنده ترشح فعال آن ماده در توبول‌هاست； بنابراین کلیرنس آن ماده بیشتر از کلیرنس اینولین خواهد بود. در مقابل، اگر ماده‌ای در شریان کلیوی وجود داشته باشد ولی در یک بار عبور از کلیه کاملاً ناپدید شده و در ورید کلیوی غلظت آن به صفر برسد، کلیرنس آن برابر با جریان پلاسمای کلیوی (RPF) خواهد بود. ماده پاراآمینوهیپوریک اسید (PAH) به دلیل ترشح توبولی بسیار شدید، تقریباً به طور کامل در یک بار عبور پاکسازی می‌شود و از این رو کلیرنس آن برای اندازه‌گیری RPF استفاده می‌شود، نه GFR.

در محیط بالینی، جمع‌آوری دقیق ادرار در طول زمان دشوار است. به همین دلیل، از غلظت کراتینین پلاسما به عنوان یک شاخص تخمینی مناسب استفاده می‌شود. کراتینین محصول متابولیسم ماهیچه است که بازجذب ندارد و ترشح آن اندک است؛ بنابراین دفع آن عمدتاً به فیلتراسیون گلومرولی بستگی دارد. غلظت کراتینین پلاسما رابطه عکس با GFR دارد؛ به طوری که با کاهش میزان فیلتراسیون گلومرولی به نصف، غلظت کراتینین پلاسما دو برابر افزایش می‌یابد.