کنترل موضعی و هومورال گردش خون

سیستم لنفاوی نقش بسیار حیاتی در حفظ تعادل مایعات بدن، جذب چربی‌ها و بازگرداندن پروتئین‌های نشت‌کرده و مایع اضافی میان‌بافتی به گردش خون سیستمیک ایفا می‌کند. میزان جریان لنف در بدن به طور مستقیم با میزان تولید مایع میان‌بافتی و کارکرد پمپ لنفاوی در ارتباط است. هر عاملی که موجب افزایش تراوش مایع از مویرگ‌ها به درون بافت شود یا فشار مایع میان‌بافتی را به سطح مثبت سوق دهد، جریان لنف را به شدت تحریک می‌کند. در حالت طبیعی، دیواره عروق لنفی خود دارای انقباضات خودبه‌خودی است، اما عوامل خارجی متعددی می‌توانند این سرعت را دستخوش تغییر کنند.

یکی از این عوامل کلیدی، مقاومت شریانچه‌ها است. شریانچه‌ها به عنوان شیرهای کنترل‌کننده ورود خون به مویرگ‌ها عمل می‌کنند. با افزایش مقاومت شریانچه‌ها، خون کمتری وارد شبکه مویرگی شده و در نتیجه فشار هیدروستاتیک مویرگی به شدت کاهش می‌یابد. این کاهش فشار، تراوش مایع از مویرگ به فضای میان‌بافتی را کم می‌کند. علاوه بر این، با کاهش سرعت جریان خون، فرصت بیشتری برای جذب مجدد مایع میان‌بافتی به داخل مویرگ‌ها فراهم می‌شود که همگی منجر به کاهش فشار مایع میان‌بافتی و در نهایت کاهش جریان لنف می‌گردند.

در مقابل، تعادل فشارهای اسمزی نیز نقش بسزایی دارد. فشار اسمزی کلوئیدی (انکوتیک) مایع میان‌بافتی که ناشی از وجود پروتئین‌ها در فضای خارج سلولی است، تمایل دارد آب و مایعات را از مویرگ به داخل بافت بکشد. افزایش این فشار موجب تجمع مایع در بافت و بالا رفتن فشار میان‌بافتی می‌شود که مستقیماً جریان لنف را افزایش می‌دهد. اما فشار اسمزی کلوئیدی پلاسما که توسط پروتئین‌های خون ایجاد می‌شود، نیرویی برای نگه داشتن و جذب آب به داخل مویرگ‌ها اعمال می‌کند. بنابراین، افزایش فشار انکوتیک پلاسما باعث بازجذب بیشتر مایعات از بافت به درون خون شده، فشار مایع میان‌بافتی را کاهش می‌دهد و در نتیجه به کاهش جریان لنف می‌انجامد.

علاوه بر نیروهای هیدروستاتیک و انکوتیک، کارکرد پمپ لنفاوی فعال نیز نقش بسیار مهمی در به حرکت درآوردن لنف دارد. عروق لنفی مجهز به دریچه‌های یک‌طرفه هستند که مانع از برگشت مایع به عقب می‌شوند. در زمان ورزش و فعالیت‌های بدنی، انقباض متناوب عضلات اسکلتی اطراف عروق لنفی مانند یک پمپ خارجی عمل کرده و مایع لنف را به سمت جلو می‌راند که این امر جریان لنف را به میزان چشمگیری افزایش می‌دهد.

تنظیم حاد جریان خون موضعی مکانیسمی سریع است که در عرض چند ثانیه تا چند دقیقه، قطر عروق خونی را تغییر می‌دهد تا خون‌رسانی به بافت‌ها را با نیازهای متابولیک آن‌ها هماهنگ کند. محرک اصلی و آغازگر این تنظیم سریع، میزان اکسیژن‌رسانی به بافت است. هرگاه اکسیژن‌رسانی کاهش یابد، جریان خون موضعی به سرعت افزایش می‌یابد. این موضوع در شرایط پاتولوژیک نظیر مسمومیت با مونوکسید کربن (CO) که توانایی حمل اکسیژن توسط هموگلوبین مختل می‌شود، یا مسمومیت با سیانید که توانایی بافت در استفاده از اکسیژن از بین می‌رود، به خوبی مشهود است؛ در هر دو حالت، با کاهش شدید اکسیژن‌رسانی مؤثر، جریان خون بافتی برای جبران این نقیصه به شدت افزایش می‌یابد.

برای توضیح چگونگی پاسخ عروق به تغییرات متابولیک، دو نظریه عمده وجود دارد: نظریه اتساع عروقی (Vasodilator theory) و نظریه نیاز اکسیژن (Oxygen demand theory). بر اساس نظریه اتساع عروقی، هرگاه متابولیسم بافت افزایش یابد یا دسترسی به اکسیژن کم شود، سلول‌ها مواد گشادکننده عروق آزاد می‌کنند. در میان این مواد، آدنوزین به عنوان مهم‌ترین ماده وازودیلاتور شناخته می‌شود که با گشاد کردن شریانچه‌ها جریان خون را بالا می‌برد. از سوی دیگر، نظریه نیاز اکسیژن بیان می‌کند که اسفنکترهای پیش‌مویرگی و متاآرتریول‌ها برای حفظ انقباض خود به اکسیژن نیاز دارند. با افزایش غلظت اکسیژن، قدرت انقباض این اسفنکترها افزایش می‌یابد و عروق تنگ می‌شوند، اما با کاهش اکسیژن، عضلات صاف عروق توانایی انقباض خود را از دست داده، شل می‌شوند و اتساع عروق رخ می‌دهد.

این تغییرات متابولیک به شکل پدیده‌های عملکردی مختلفی ظاهر می‌شوند. پرخونی فعال (Active hyperemia) زمانی رخ می‌دهد که متابولیسم موضعی بافت بالا می‌رود، مصرف مواد مغذی افزایش یافته و مواد گشادکننده عروقی ترشح می‌شوند. در مقابل، پرخونی واکنشی (Reactive hyperemia) در پاسخ به مسدود شدن موقت جریان خون یک بافت اتفاق می‌افتد؛ در طول دوره انسداد، مواد گشادکننده عروق تجمع یافته و پس از برقراری مجدد جریان، خون‌رسانی تا ۴ تا ۷ برابر افزایش می‌یابد تا بدهی اکسیژن بافت پرداخت شود.

باید توجه داشت که پاسخ به کاهش اکسیژن (Hypoxia) در همه بخش‌های بدن یکسان نیست. کاهش اکسیژن در گردش خون سیستمیک موجب اتساع عروق می‌شود، اما در گردش خون ریوی موجب تنگی عروق (Vasoconstriction) می‌گردد تا جریان خون از آلوئول‌های کم‌اکسیژن به سمت آلوئول‌های با اکسیژن بیشتر هدایت شود. همچنین، تغییر غلظت سایر گازها مانند افزایش دی‌اکسید کربن (CO_۲) در خون شریانی، با اثر مستقیم گشادکنندگی عروقی به افزایش خون‌رسانی کمک می‌کند. در نهایت، جریان منقطع خون در مویرگ‌ها یا وازوموشن (Vasomotion) به طور مستقیم توسط تغییرات غلظت اکسیژن بافتی کنترل می‌شود؛ به طوری که کاهش اکسیژن بافتی دوره باز بودن مویرگ‌ها را افزایش می‌دهد.

سلول‌های اندوتلیال عروق که پوشش داخلی رگ‌ها را تشکیل می‌دهند، نقشی فعال و حیاتی در تنظیم قطر رگ‌ها و جریان خون موضعی ایفا می‌کنند. این سلول‌ها با ترشح مواد شیمیایی گوناگون، انقباض یا شل شدن عضلات صاف دیواره عروق را کنترل می‌کنند. دو مورد از مهم‌ترین مواد ترشح شده از اندوتلیوم، گاز نیتریک اکسید (NO) و پپتید اندوتلین (Endothelin) هستند که اثرات کاملاً متضادی بر عروق دارند.

نیتریک اکسید (NO) یک گاز شل‌کننده و گشادکننده عروقی بسیار قوی است. این گاز در سلول‌های اندوتلیال عروق از اسید آمینه آرژنین و اکسیژن سنتز می‌شود. محرک‌های متعددی تولید آن را فعال می‌کنند. برای مثال، افزایش سرعت جریان خون شریانی نیروی مکانیکی به نام تنش برشی (Shear stress) بر دیواره داخلی رگ وارد می‌کند. اندوتلیوم در پاسخ به این تنش، نیتریک اکسید ترشح می‌کند که با انتشار به عضلات صاف بالادست رگ، موجب گشادی عروق بزرگ‌تر می‌شود تا جریان خون افزایش یافته را تسهیل کند. علاوه بر تنش برشی، تحریک‌کننده‌های شیمیایی مانند استیل‌کولین و افزایش غلظت یون کلسیم درون سلول‌های اندوتلیال نیز تولید NO را فعال می‌سازند. جالب اینجاست که حتی برخی مواد تنگ‌کننده عروق نظیر آنژیوتانسین II نیز سنتز NO را تحریک می‌کنند تا به عنوان یک مکانیسم فیدبک منفی، از انقباض بیش از حد و خطرناک عروق جلوگیری کنند.

مکانیسم مولکولی اثر نیتریک اکسید به این صورت است که پس از نفوذ به لایه عضلانی رگ، آنزیم گوانیلیل سیکلاز را فعال می‌کند. این فعال‌سازی منجر به افزایش تولید cGMP در سلول‌های عضله صاف می‌گردد که واسطه نهایی شل شدن عضله و اتساع رگ است. برای متوقف کردن این پاسخ عروقی، آنزیم فسفودی‌استراز ۵ (PDE-۵) وارد عمل شده و با تجزیه cGMP، اثر گشادکنندگی NO را مهار می‌کند.

در نقطه مقابل، هنگامی که عروق دچار آسیب فیزیکی یا ضربه می‌شوند، سلول‌های اندوتلیال صدمه‌دیده ترکیب اندوتلین (Endothelin) را ترشح می‌کنند. اندوتلین یک منقبض‌کننده عروقی (Vasoconstrictor) بسیار قوی است که با انقباض شدید عروق آسیب‌دیده، از خونریزی جلوگیری کرده و در فرآیند انعقاد خون نقش مهمی ایفا می‌کند. این پاسخ انقباضی در واکنش به افزایش فشار درون رگی، پاسخی میوژنیک و وابسته به عضله صاف عروق است؛ در حالی که اتساع رگ در اثر سرعت جریان خون، پاسخی وابسته به اندوتلیوم است.

خودتنظیمی (Autoregulation) جریان خون پدیده‌ای فیزیولوژیک است که به بافت‌ها اجازه می‌دهد با وجود نوسانات ناگهانی در فشار خون شریانی، جریان خون خود را در سطحی ثابت و طبیعی حفظ کنند. هنگامی که فشار خون شریانی به طور ناگهانی افزایش می‌یابد، در ابتدا جریان خون بافت زیاد می‌شود، اما به کمک مکانیسم‌های خودتنظیمی، قطر رگ‌ها تغییر کرده و جریان خون در کمتر از یک دقیقه به حالت طبیعی بازمی‌گردد. برای توجیه این رفتار عروقی، دو نظریه اصلی مطرح شده است: نظریه متابولیک و نظریه میوژنیک.

نظریه متابولیک خودتنظیمی بر پایه شستشو و تجمع مواد متابولیک استوار است. با افزایش فشار شریانی و به دنبال آن افزایش جریان خون موضعی، اکسیژن و مواد مغذی بیش از حد نیاز به بافت تحویل داده می‌شود. این جریان خون بالا، مواد متسع‌کننده عروقی را که به طور مداوم در بافت تولید می‌شوند، شسته و از محیط خارج می‌کند. کاهش غلظت این مواد گشادکننده به همراه غلظت بالای اکسیژن، باعث می‌شود شریانچه‌ها منقبض شده و جریان خون بافتی مجدداً به حد طبیعی و اولیه کاهش یابد.

در مقابل، نظریه میوژنیک خودتنظیمی پاسخی است که مستقیماً به ویژگی‌های ذاتی عضله صاف دیواره رگ مربوط می‌شود و نیازی به واسطه‌های شیمیایی ندارد. افزایش ناگهانی فشار درون‌رگی موجب کشیدگی ناگهانی دیواره شریانچه‌ها می‌شود. این کشش مکانیکی، کانال‌های یونی حساس به کشش را در سلول‌های عضله صاف باز کرده و سبب دپلاریزاسیون غشا می‌گردد. دپلاریزاسیون نیز ورود یون‌های کلسیم را تحریک کرده و منجر به انقباض فعال عضله صاف عروق و در نتیجه تنگی رگ و کاهش جریان خون می‌شود تا جلوی افزایش بیش از حد جریان گرفته شود.

علاوه بر این مکانیسم‌های کلی، برخی اندام‌ها مانند کلیه دارای سیستم خودتنظیمی تخصصی بسیار دقیقی هستند. یک نمونه بارز از این کنترل حاد جریان خون، مکانیسم فیدبک توبولی - گلومرولی در کلیه‌ها است. این فیدبک به تغییرات ترکیب مایع توبولی حساس است؛ به طوری که در پاسخ به کاهش غلظت سدیم در توبول دیستال فعال شده و با گشاد کردن شریانچه آوران و تغییر مقاومت عروقی کلیه، جریان خون گلومرولی و میزان فیلتراسیون را تنظیم و حفظ می‌کند.

علاوه بر تنظیم موضعی و عصبی، جریان خون بافت‌ها تحت کنترل عوامل هومورال و شیمیایی موجود در خون و مایعات بافتی قرار دارد. این عوامل شامل هورمون‌ها، پپتیدهای فعال عروقی و یون‌ها هستند که می‌توانند به طور مستقیم یا غیرمستقیم موجب انقباض عروق یا اتساع عروق شوند.

در دسته هورمون‌ها و پپتیدهای منقبض‌کننده عروق، سیستم رنین - آنژیوتانسین نقش برجسته‌ای دارد. آنزیم تبدیل‌کننده آنژیوتانسین (ACE) که بیشترین غلظت و فعالیت آن در ریه است، پیش‌ساز غیرفعال آنژیوتانسین I را به آنژیوتانسین II فعال تبدیل می‌کند. آنژیوتانسین II یکی از قوی‌ترین منقبض‌کننده‌های عروقی است که مقاومت محیطی را به شدت افزایش داده و فشار خون را بالا می‌برد. هورمون وازوپرسین (ADH) نیز قوی‌ترین منقبض‌کننده عروقی شناخته شده در بدن است؛ با این حال، در شرایط طبیعی و فیزیولوژیک، وازوپرسین به مقدار بسیار ناچیزی ترشح می‌شود و نقش محدودی در کنترل روزمره عروق دارد. اما در مواجهه با شرایط حاد مانند خونریزی شدید، ترشح همزمان وازوپرسین، آلدوسترون و کورتیزول به شدت افزایش می‌یابد تا به حفظ و نجات فشار خون کمک کند.

در مقابل، پپتیدهای گشادکننده عروق مانند برادی‌کینین و کالیدین در خون و مایعات بافتی ساخته می‌شوند. این ترکیبات شریانچه‌ها را متسع کرده و جریان خون موضعی را افزایش می‌دهند. جالب است بدانید که آنزیم تبدیل‌کننده آنژیوتانسین (ACE) کینین‌ها را غیرفعال و متابولیزه می‌کند؛ بنابراین مهار این آنزیم علاوه بر کاهش آنژیوتانسین II، با انباشت برادی‌کینین به گشادی عروق کمک می‌کند. واسطه دیگر هومورال گشادکننده، هیستامین است که در پاسخ به آلرژی و آسیب بافتی آزاد می‌شود. هر دو ترکیب برادی‌کینین و هیستامین علاوه بر اتساع شریانچه‌ای، نفوذپذیری مویرگ‌ها را نیز افزایش می‌دهند که می‌تواند منجر به خروج مایع به بافت و بروز ادم موضعی گردد.

عوامل یونی و گازها نیز تأثیر شیمیایی مستقیم بر دیواره عروق دارند. برای مثال، افزایش غلظت یون کلسیم در خون دارای خاصیت انقباضی مستقیم بر عضلات صاف عروقی است. در مقابل، افزایش غلظت یون‌های پتاسیم، منیزیم و هیدروژن موجب گشادی عروق می‌شود. همچنین، گاز دی‌اکسید کربن (CO_۲) دارای یک اثر دوگانه است؛ این گاز از یک سو اثر گشادکنندگی مستقیم بر عروق خونی دارد و از سوی دیگر، با فعال کردن مراکز عصبی سمپاتیک به صورت غیرمستقیم تمایل به ایجاد انقباض عروقی دارد که برایند این دو نیرو خون‌رسانی را در شرایط مختلف تنظیم می‌کند.

در حالی که مکانیسم‌های حاد کنترل جریان خون در عرض چند ثانیه تا چند دقیقه عمل می‌کنند، تنظیم درازمدت جریان خون در بازه زمانی چند هفته تا چند ماه صورت می‌گیرد. این تنظیم درازمدت برای پاسخ به نیازهای مزمن و مداوم بافت‌ها طراحی شده و اساساً از طریق تغییر در فیزیک شبکه عروقی، یعنی افزایش یا کاهش تعداد و اندازه عروق (آنژیوژنز) و همچنین تغییر ساختاری خود رگ‌ها (بازآرایی عروقی) انجام می‌پذیرد.

محرک اصلی تغییرات شبکه عروقی در درازمدت، میزان نیاز مزمن بافت به اکسیژن و مواد مغذی است. گاز اکسیژن علاوه بر نقش حاد خود در کنترل مستقیم قطر رگ‌ها، در تنظیم درازمدت رگ‌سازی نیز نقش کلیدی دارد. شرایط کاهش طولانی‌مدت اکسیژن (Hypoxia) آنژیوژنز را تحریک کرده و عروق جدیدی می‌سازد. در مقابل، افزایش طولانی‌مدت اکسیژن (Hyperoxia) رشد عروق را سرکوب کرده و سبب کاهش تراکم شبکه عروقی بافت‌ها می‌شود. نمونه بارز و تلخ این پدیده در نوزادان نارس رخ می‌دهد که در چادر اکسیژن نگهداری می‌شوند. غلظت بالای اکسیژن درون چادر، رشد عروق شبکیه نوزاد را مهار می‌کند. با خروج ناگهانی نوزاد از چادر، شبکیه با افت شدید و ناگهانی اکسیژن مواجه شده و در پاسخ، رشد انفجاری، غیرطبیعی و کورکننده‌ای از رگ‌ها به داخل زجاجیه رخ می‌دهد که به بیماری فیبروپلازی پشت عدسی معروف است.

فرآیند آنژیوژنز تحت تعادل دقیق بین فاکتورهای رشد عروقی و عوامل ضد رگ‌سازی پیش می‌رود. فاکتورهایی مانند فاکتور رشد اندوتلیوم عروقی (VEGF)، فاکتور رشد فیبروبلاستی (FGF) و فاکتور رشد مشتق از پلاکت (PDGF) محرک‌های قوی رگ‌سازی هستند. در طرف مقابل، پپتیدهای ضد رگ‌سازی (Anti-angiogenic) مانند اندواستاتین (Endostatin) و آنژیواستاتین (Angiostatin) قرار دارند که رشد عروق را مهار می‌کنند. به عنوان مثال، اندواستاتین پپتیدی است که از شکسته شدن کلاژن ۱۷ ایجاد شده و شبکه عروقی را کاهش می‌دهد.

مکانیسم درازمدت دیگر، پیدایش عروق جانبی (Collateral circulation) است. در صورت انسداد یک شریان بزرگ، جریان خون از عروق جانبی کوچکی عبور می‌کند که اطراف محل انسداد وجود دارند. پیدایش این عروق جانبی از هر دو اصول حاد و درازمدت پیروی می‌کند؛ در دقایق اولیه، عروق کوچک موجود به سرعت متسع می‌شوند (پاسخ حاد)، اما در ادامه طی چند ماه، رشد فیزیکی و افزایش قطر عروق جانبی برای تامین کامل جریان خون صورت می‌گیرد (پاسخ درازمدت). در نهایت، بازآرایی عروقی (Vascular remodeling) که شامل تغییر شکل دایمی سطح مقطع و دیواره عروق در پاسخ به تغییرات مزمن فشار و جریان خون است، نمونه بارزی از سازگاری‌های ساختاری درازمدت عروق به شمار می‌رود.