مقاومت بدن، ایمنی، گروه‌های خونی و انعقاد خون

انواع و فراوانی لکوسیت‌ها در خون طبیعی

گلبول‌های سفید خون یا لکوسیت‌ها نقش کلیدی در سیستم ایمنی بدن ایفا می‌کنند. در یک نمونه خون طبیعی، توزیع فراوانی این سلول‌ها یکسان نیست. بیشترین سهم متعلق به نوتروفیل‌ها است که حدود ۶۲٪ از کل گلبول‌های سفید را تشکیل می‌دهند. این سلول‌ها به عنوان خط اول دفاع باکتریایی عمل می‌کنند. در رتبه دوم، لنفوسیت‌ها قرار دارند که تقریباً ۳۰٪ از گلبول‌های سفید را شامل می‌شوند و در ایمنی اختصاصی نقش دارند. در نقطه مقابل، بازوفیل‌ها کمترین فراوانی را در میان یاخته‌های سفید خون طبیعی دارند و سهم آن‌ها تنها حدود ۰/۴٪ است.

ترشحات و وظایف بازوفیل‌ها و ائوزینوفیل‌ها

بازوفیل‌ها با وجود فراوانی اندک، نقش بسیار مهمی در واکنش‌های حساسیتی و التهابی دارند. این سلول‌ها در بافت همبند (که به عنوان ماست‌سل نیز شناخته می‌شوند) موادی نظیر هپارین (یک ماده ضدانعقاد)، هیستامین، برادی‌کینین و سروتونین را ترشح می‌کنند. علاوه بر این، بازوفیل‌ها تولیدکننده و ترشح‌کننده اصلی فاکتور کموتاکسی ائوزینوفیلی (Eosinophil chemotactic factor) هستند که ائوزینوفیل‌ها را به محل التهاب جذب می‌کند. در مقابل، ائوزینوفیل‌ها مسئول دفاع در برابر انگل‌ها و کنترل واکنش‌های آلرژیک هستند و ماده مهمی به نام پروتئین بازی اصلی (Major basic protein) را ترشح می‌کنند که برای از بین بردن انگل‌ها حیاتی است.

واکنش‌های ایمنی در انتقال خون و ناسازگاری Rh

واکنش‌های ایمنی خون در شرایط انتقال خون ناسازگار و بارداری‌های خاص اهمیت بالایی دارد. در واکنش‌های ناشی از ناسازگاری انتقال خون، این گلبول‌های قرمز خون دهنده هستند که توسط آنتی‌بادی‌های موجود در پلاسمای گیرنده شناسایی و آگلوتینه (توده‌ای) می‌شوند، در حالی که آگلوتینه شدن خون خود گیرنده بسیار نادر است. از سوی دیگر، ناسازگاری Rh در بارداری زمانی رخ می‌دهد که یک مادر با گروه خونی Rh منفی، جنینی با گروه خونی Rh مثبت را حمل کند. در بارداری اول، مادر معمولاً مقدار زیان‌باری آنتی‌Rh نمی‌سازد و نوزاد اول سالم متولد می‌شود. با این حال، با عبور خون جنین از جفت در زمان زایمان، سیستم ایمنی مادر حساس شده و احتمال بروز بیماری اریتروبلاستوز جنینی در بارداری‌های بعدی به طور فزاینده‌ای افزایش می‌یابد.

انقباض عروقی به عنوان نخستین پاسخ به آسیب

هنگامی که دیواره یک رگ خونی دچار آسیب یا بریدگی می‌شود، بلافاصله فرآیند هموستاز (جلوگیری از خونریزی) آغاز می‌گردد. اولین واکنش عروق خونی در این زمان، انقباض عروقی (Vascular constriction) است. این واکنش ناشی از انقباض عضلات صاف جدار رگ در محل آسیب است که جریان خون موضعی را به شدت کاهش می‌دهد تا فرصت برای مراحل بعدی فراهم شود. برخی تصور می‌کنند که تشکیل میخ پلاکتی اولین پاسخ است، در حالی که این رویداد پس از انقباض عروقی رخ می‌دهد.

مراحل تشکیل میخ پلاکتی و نقش فاکتورهای چسبندگی

پس از انقباض عروقی، فاز پلاکتی آغاز می‌شود. در حالت عادی، پلاکت‌ها به دیواره عروق سالم نمی‌چسبند. اما به محض آسیب دیدن اندوتلیوم و مواجهه پلاکت‌ها با رشته‌های کلاژن زیراندوتلیال، فرآیند چسبندگی آغاز می‌شود. پلاکت‌ها تغییر شکل داده، متورم می‌شوند و با ترشح فاکتورهای فعال‌کننده، حالت چسبنده پیدا می‌کنند. در این میان، فاکتور فون‌ویلبراند (vWF) نقشی حیاتی دارد؛ این فاکتور به عنوان یک پل ارتباطی عمل کرده و به پلاکت‌ها کمک می‌کند تا به کلاژن دیواره آسیب‌دیده رگ بچسبند. تجمع تدریجی پلاکت‌ها در محل آسیب در نهایت منجر به ایجاد میخ (یا توپ) پلاکتی موقت می‌شود.

عوامل فعال‌کننده و بازدارنده چسبندگی پلاکت‌ها

فعال شدن پلاکت‌ها و تداوم چسبندگی آن‌ها تحت کنترل عوامل شیمیایی مختلف قرار دارد. ترکیباتی مانند ADP (آدنوزین دی‌فسفات)، کلاژن و ترومبوکسان A_۲ (TXA_۲) محرک‌های اصلی فعال‌سازی و افزایش چسبندگی پلاکت‌ها در محل آسیب هستند. در مقابل، عواملی مانند آنتی‌ترومبین III و ترومبومودولین که خواص ضدانعقادی دارند، چسبندگی پلاکت‌ها را افزایش نمی‌دهند. همچنین پلاسمینوژن نقشی در فعال‌سازی پلاکت‌ها ندارد و در مراحل بعدی هموستاز فعال می‌شود. در نهایت، پس از کنترل خونریزی اولیه، فرآیند ترمیم جدار رگ آغاز می‌شود؛ در این مرحله، فاکتور رشد پلاکتی (PDGF) ترشح‌شده از پلاکت‌ها با اثر روی فیبروبلاست‌ها، سلول‌های اندوتلیال و سلول‌های عضلانی صاف عروق، تکثیر آن‌ها را تحریک کرده و دیواره رگ را بازسازی می‌کند.

مسیرهای آغازین آبشار انعقاد خون

پس از مراحل اولیه هموستاز، آبشار انعقادی فعال می‌شود تا لخته فیبرینی پایدار ایجاد کند. فرآیند انعقاد از دو مسیر مجزا اما مرتبط آغاز می‌شود: مسیر خارجی (Extrinsic pathway) و مسیر داخلی (Intrinsic pathway). مسیر خارجی با آسیب بافتی و آزاد شدن فاکتور بافتی (Tissue factor یا فاکتور ۳) آغاز می‌شود که ترکیبی از فسفولیپیدهای غشایی و یک کمپلکس لیپوپروتئینی است. شروع این مسیر بسیار سریع رخ می‌دهد و لخته می‌تواند در عرض چند ثانیه تشکیل شود. در مقابل، مسیر داخلی با آسیب جدار رگ و تماس خون با کلاژن یا سطوح باردار منفی آغاز می‌شود و اولین فاکتور فعال‌شده در آن، فاکتور ۱۲ (فاکتور هاگمن) است. این مسیر سرعت شروع به مراتب پایین‌تری دارد.

نقش کلیدی یون کلسیم در واکنش‌های انعقادی

یون کلسیم (Ca^۲+) به عنوان فاکتور ۴ انعقادی، نقش یک کاتالیزور و هماهنگ‌کننده را در اکثر مراحل آبشار انعقادی بازی می‌کند. بدون حضور کلسیم، فرآیند انعقاد در بدن متوقف می‌شود. با این حال، یک استثنای بسیار مهم وجود دارد: دو مرحله اول مسیر داخلی انعقاد (یعنی فعال شدن فاکتور ۱۲ و متعاقباً فعال شدن فاکتور ۱۱) در غیاب یون کلسیم نیز می‌توانند پیش بروند. اما تمامی مراحل بعدی در هر دو مسیر داخلی و خارجی به شدت به کلسیم وابسته‌اند.

مرحله تعیین‌کننده سرعت و بازخوردهای تنظیمی

بر خلاف تصور عمومی، تبدیل فیبرینوژن به رشته‌های فیبرین مرحله تعیین‌کننده سرعت کل فرآیند انعقاد نیست. در واقع، تشکیل کمپلکس فعال‌کننده پروترومبین (متشکل از فاکتور ۱۰ فعال و فاکتور ۵ فعال به همراه کلسیم و فسفولیپید) به عنوان عامل محدودکننده سرعت در کل فرآیند شناخته می‌شود. در این میان، فاکتور ۵ انعقادی نقشی ساختاری دارد؛ کاهش یا نقص فاکتور ۵ تأثیری بر میزان فعال‌سازی فاکتور ۱۰ ندارد، اما با کاهش شدید سرعت تبدیل پروترومبین به ترومبین، غلظت ترومبین را به شدت کاهش می‌دهد. در مقابل، ترومبین تولیدشده در یک چرخه بازخورد مثبت (Positive feedback)، با فعال کردن فاکتور ۵، سرعت تشکیل خود را به شدت شتاب می‌بخشد.

ارزیابی آزمایشگاهی مسیرها

برای بررسی بالینی کارکرد این مسیرها از تست‌های تخصصی استفاده می‌شود. تست PT (زمان پروترومبین) برای ارزیابی فاکتورهای مسیر خارجی و مشترک (شامل فاکتورهای ۲، ۵، ۷، ۱۰ و فیبرینوژن) طراحی شده است، در حالی که مسیر داخلی انعقاد با تست PTT ارزیابی می‌شود.

پایدارسازی نهایی لخته خون

پس از فعال شدن آبشار انعقادی، رشته‌های اولیه فیبرین به صورت سست به یکدیگر متصل می‌شوند تا لخته‌ای ضعیف ایجاد کنند. برای استحکام فیزیکی این لخته و ممانعت از باز شدن مجدد رگ، نیاز به تثبیت ساختار لخته وجود دارد. این کار توسط فاکتور ۱۳ انعقادی (یا فاکتور پایدارکننده فیبرین) انجام می‌شود. فاکتور ۱۳ به مقدار کم در گلوبولین‌های پلاسما وجود دارد، اما مقدار قابل‌توجهی از آن نیز از پلاکت‌های به دام افتاده در لخته آزاد می‌شود. این فاکتور با ایجاد پیوندهای کووالانسی متقاطع میان رشته‌های فیبرین مجاور، شبکه لخته را مستحکم و پایدار می‌کند.

مکانیزم لخته‌زدایی و سیستم فیبرینولیتیک

پس از ترمیم جدار آسیب‌دیده رگ، لخته دیگر کارایی نداشته و باید از بین برود تا جریان خون طبیعی برقرار گردد. سیستم فیبرینولیز مسئول این کار است. ماده کلیدی در این سیستم، پلاسمین فعال است. پلاسمین یک پروتئاز غیراختصاصی بسیار قدرتمند است که علاوه بر هضم و حل کردن رشته‌های فیبرین لخته، توانایی هضم و غیرفعال کردن فیبرینوژن، پروترومبین و فاکتورهای ۵، ۸ و ۱۲ انعقادی را نیز دارد. پلاسمین از پیش‌ساز غیرفعال خود یعنی پلاسمینوژن منشأ می‌گیرد. نقش پلاسمینوژن منحصراً در حل کردن لخته‌های از قبل تشکیل شده است و نقشی در فعال‌سازی اولیه پلاکت‌ها یا جلوگیری اولیه از انعقاد در عروق طبیعی و سالم ندارد.

فعال‌کننده‌ها و بازدارنده‌های فیبرینولیز

فعال شدن پلاسمینوژن به پلاسمین فعال توسط محرک‌های ویژه‌ای نظیر فعال‌کننده پلاسمینوژن بافتی (t-PA) انجام می‌شود. آزادسازی t-PA از سلول‌های اندوتلیال آسیب‌دیده و تبدیل پلاسمینوژن به پلاسمین فعال، فرآیندی فوری نیست و معمولاً چند روز پس از تشکیل لخته رخ می‌دهد تا فرصت کافی برای ترمیم کامل بافت وجود داشته باشد. در نهایت، باید به تفاوت عوامل ضد لخته توجه داشت؛ ترکیبات داخل عروقی مانند پروستاسایکلین با مهار تجمع پلاکت‌ها از تشکیل لخته پیشگیری می‌کنند، اما نقشی مستقیم در هضم فیبرین و حل کردن لخته‌های داخل رگی فعال ندارند و این کار کاملاً بر عهده پلاسمین فعال است.

سیستم‌های ضدانعقاد طبیعی بدن و نقش هپارین

برای حفظ سیالیت خون و ممانعت از انسداد عروق سالم، بدن مجهز به مکانیزم‌های ضدانعقاد طبیعی است. یکی از مهم‌ترین این عوامل، هپارین درون‌زا (اندوژن) است. هپارین به تنهایی خاصیت ضدانعقادی ناچیزی در گردش خون دارد؛ اما هنگامی که به پروتئین آنتی‌ترومبین III متصل می‌شود، یک تغییر ساختاری ایجاد می‌کند که سرعت حذف فاکتورهای انعقادی فعال را به شدت افزایش می‌دهد. هپارین عمدتاً توسط ماست‌سل‌ها و بازوفیل‌های واقع در بافت همبند اطراف مویرگ‌ها در سراسر بدن سنتز و ترشح می‌شود.

مکانیزم ترومبومودولین و پروتئین C

مکانیزم ضدانعقاد طبیعی دیگر، سیستم ترومبومودولین است. ترومبومودولین یک پروتئین غشایی در اندوتلیوم عروق سالم است که به ترومبین متصل می‌شود. کمپلکس ترومبومودولین-ترومبین به جای پیش‌برد انعقاد، باعث فعال شدن پروتئین C می‌شود. پروتئین C فعال‌شده به همراه کوفاکتور خود، فاکتورهای ۵ و ۸ انعقادی را غیرفعال کرده و آبشار انعقاد را مهار می‌کند.

وابستگی به ویتامین K و فارماکولوژی ضدانعقادها

کبد برای سنتز فاکتورهای انعقادی ویژه شامل فاکتورهای ۲، ۷، ۹ و ۱۰ و همچنین پروتئین C به ویتامین K نیاز دارد. سایر فاکتورها مانند فاکتور ۱۱ مستقل از ویتامین K سنتز می‌شوند. داروهای ضدانعقاد کومارینی مانند وارفارین با مهار آنزیم VKORC۱ سنتز این فاکتورهای وابسته به ویتامین K را متوقف می‌کنند. اثر وارفارین با تأخیر شروع می‌شود، زیرا اثری روی فاکتورهای فعال موجود در خون ندارد و باید منتظر ماند تا فاکتورهای قبلی به تدریج از گردش خون حذف شوند. برای جلوگیری از انعقاد خون در آزمایشگاه (خارج از بدن)، از موادی مانند سیترات سدیم یا اگزالات استفاده می‌شود که با دیونیزه کردن و کاهش غلظت یون‌های کلسیم آزاد مانع از تشکیل لخته می‌گردند.

اختلالات انعقادی ارثی

نقص در هر یک از فاکتورهای آبشار انعقادی منجر به بروز اختلالات شدید خونریزی‌دهنده می‌شود. شایع‌ترین این بیماری‌ها هموفیلی است. هموفیلی نوع A (کلاسیک) در اثر نقص یا کمبود فاکتور ۸ انعقادی ایجاد می‌شود، در حالی که هموفیلی نوع B ناشی از نقص یا کمبود فاکتور ۹ انعقادی است.